Flexibilitatea poate fi cheia unor peptide puternice pentru tratarea diabetului


Dă mai departe acest articol pentru a construi împreună o comunitate sănătoasă.

O nouă cercetare sugerează că peptidele – bucăți scurte de proteine – folosite pentru tratarea diabetului de tip 2 ar putea fi mai eficiente dacă ar putea să se deplaseze flexibil între diferite forme.

Descoperirile ar putea ajuta la îmbunătățirea designului medicamentelor pentru aceste medicamente pentru diabet și, eventual, pentru alte peptide terapeutice.

În sens mai larg, descoperirea contrazice înțelepciunea comună conform căreia mașinăria de semnalizare moleculară din organism se bazează pe existența unui singur partener ideal – și static – pentru a activa receptorii celulari. Mașinăria vieții ar putea fi mai dinamică decât se credea până acum.

Peptida, cunoscută sub numele de GLP-1, era cunoscută anterior ca adoptând o formă rigidă, elicoidală, în formă de tirbușon. În comparație cu o peptidă blocată în această formă elicoidală, o peptidă proiectată pentru a forma o îndoire bruscă în apropierea capătului său a activat mai bine ținta sa celulară, care promovează eliberarea de insulină din pancreas. Este probabil că, în organism, GLP-1 este capabil să treacă de la o formă la alta între aceste două forme, maximizându-și potența.

“Cred că majoritatea oamenilor de știință moleculară au o imagine a acestei peptide legate de receptor ca având o singură formă ideală”, spune Sam Gellman, profesor de chimie la Universitatea din Wisconsin-Madison, care a supervizat noua cercetare. “Iar ceea ce spunem noi este că această viziune a unei interacțiuni ideale între aceste două unități este probabil prea simplistă. Că, pentru a fi eficientă, acea peptidă trebuie să rămână mobilă în anumite moduri”.

Gellman și o colaborare internațională de cercetători și-au publicat descoperirile la 22 decembrie în revista Nature Chemical Biology. Lucrarea a fost condusă de Brian Cary pe vremea când acesta era student doctorand în laboratorul lui Gellman.

Mulți hormoni sunt peptide, inclusiv insulina și GLP-1. Aceste peptide furnizează celulei informații cheie care afectează metabolismul, cum ar fi prin controlul glicemiei. Peptidele transmit aceste informații prin legarea și activarea unor proteine receptoare specializate din exteriorul unei celule.

Biologii își imaginează adesea peptida ca pe o cheie care se potrivește în încuietoarea receptorului și o rotește. La fel ca în cazul cheilor, forma corectă este esențială pentru ca o peptidă să funcționeze corect.

Producătorii de medicamente încearcă adesea să ajusteze forma unei peptide pentru a o transforma într-un medicament mai bun. Deoarece GLP-1 adoptă o formă de tirbușon, s-a presupus că forțarea peptidei să fie mai elicoidală ar putea face ca GLP-1 să poată activa mai bine ținta sa în organism.

Cu toate acestea, atunci când Cary a modificat peptidele asemănătoare cu GLP-1 pentru a forma mai bine această formă de tirbușon, a descoperit că acestea erau mai puțin puternice.

Pentru a cerceta această descoperire neașteptată, Cary a proiectat și a creat o serie de varietăți de GLP-1 cu forme diferite pentru a le testa. Folosind aminoacizi care nu se găsesc în mod normal în peptidele naturale, Cary a reușit să producă două tipuri de forme. O categorie a fost elicoidală pe toată lungimea sa, în timp ce cealaltă s-a îndoit la un unghi sever aproape de un capăt.

Atunci când echipa de cercetare a testat aceste forme diferite, a descoperit o enigmă: peptidele elicoidale se legau puternic de receptor, dar erau teribil de slabe la activarea acestuia; proteinele încovoiate se legau slab, dar activau eficient receptorul atunci când în cele din urmă se andocau.

Pentru a rezolva această enigmă, echipa a venit cu un nou model al modului în care ar putea funcționa GLP-1. În acest model, GLP-1 se leagă și își activează ținta sub forma unui helix – cheia cu forma corectă pentru a se potrivi în încuietoare. Apoi, GLP-1 este capabil să treacă la o nouă formă cu o încovoiere aproape de capăt. Îndoitura ajută la resetarea țintei celulare a GLP-1, pregătindu-l pentru a trimite un nou semnal. Peptida poate apoi să treacă înapoi la o helix pentru a se andoca din nou complet și a activa din nou ținta.

“Mergând înainte și înapoi, dar fără a se desprinde niciodată complet de receptor, puteți continua să semnalizați și să fiți mai eficient ca peptidă care induce semnale”, spune Gellman. Numai o peptidă capabilă să treacă de la un capăt la altul poate realiza această performanță.

Acest model a fost susținut de datele care arată că o peptidă asemănătoare cu GLP-1 s-a legat de receptorul său în cele două forme diferite. Această imagistică la nivel molecular a formei diferitelor proteine, cunoscută sub numele de Cryo-EM, îi ajută pe oamenii de știință să vadă modul în care mașinăria biologică se potrivește pentru a funcționa.

“Plăcerea de a vedea acea structură Cryo-EM și de a recunoaște că există două stări a fost să vedem dovezi puternice că există o a doua stare care joacă un rol funcțional aici”, spune Gellman.

Pe viitor, Gellman spune că producătorii de medicamente ar trebui să se gândească dacă peptidele pe care le aleg ar putea beneficia în mod similar de posibilitatea de a adopta forme multiple.

“În general, ne gândim la o singură structură idealizată pe care încercăm să o obținem. Dar aș concluziona din aceste rezultate că, de fapt, modalitatea cea mai eficientă de a fi cel mai eficient este să vă asigurați că mențineți anumite moduri de flexibilitate”, spune el. “Dacă ai această idee în minte, atunci privești molecula în moduri diferite”.

Sursa

 

CONCURS: Poți câștiga un eBook reader Kindle Oasis + Gift Card de 100$!



🔥 Intră în concurs și poți câștiga un premiu în valoare de 2.000 de lei! Vezi detaliile în pagina dedicată a concursului.

Abonează-te la newsletterul gratuit

Întră în comunitatea dr. Vasi Rădulescu! Vei primi pe email sfaturi, recomandări, materiale ample despre sănătate și cum să trăiești o viață mai bună, toate oferite gratuit.

Mulțumesc pentru interes! Verifică emailul tău activ (inclusiv folderele spam sau promoții)

Something went wrong.

Lixandru Roxana

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are makes.

Send this to a friend